持続的な高血糖状態とは無関係に、インスリン抵抗性がアルツハイマー病における記憶障害を早期発症させることを動物実験にて実証
ポイント
- 2型糖尿病※１の病態因子のうち、持続的な高血糖状態を示さずに、インスリン抵抗性※２を示すアルツハイマー病モデルマウスの樹立に成功しました。
- このモデルマウスの解析により、インスリン抵抗性がアルツハイマー病病態における記憶障害を早期に発症させることを実証しました。
- 樹立されたモデルマウスは、2型糖尿病がアルツハイマー病病態を加速するメカニズムを明らかにするツールとなるとともに、予防?治療法の開発に役立つことが期待されます。
概要
富山大学学術研究部薬学?和漢系 薬物治療学研究室の泉尾直孝助教、国立長寿医療研究センターの清水孝彦プロジェクトリーダーらの研究グループは、インスリン抵抗性が持続的な高血糖とは無関係にアルツハイマー病における記憶障害を早期発症させることを、動物実験にて実証しました。これまでの疫学的研究より、2型糖尿病はアルツハイマー病の危険因子であり、特にインスリン抵抗性がそのリスクと相関することが知られていましたが、そのメカニズムは不明なままでした。この理由として、2型糖尿病の病態因子のうち、高血糖状態とインスリン抵抗性を切り分けた動物モデルを用いた研究がなされていないことが挙げられます。同研究グループは、インスリン受容体※３の機能異常変異を全身に導入したアルツハイマー病モデルマウスを作成したところ、このマウスは持続的な高血糖状態を示さずにインスリン抵抗性を示し、また記憶障害を早期発症することが明らかとなりました。この結果は、インスリン抵抗性がアルツハイマー病の危険因子となるという疫学的知見を実験的に裏付けるものになります。さらに作成されたマウスの解析から、インスリン抵抗性はアルツハイマー病モデルマウスの脳血流※４の調節機能を障害し、アセチルコリン神経系※５の機能不全を誘導することが明らかとなりました。同研究グループが樹立したインスリン抵抗性アルツハイマー病モデルマウスは、2型糖尿病がアルツハイマー病病態を加速するメカニズムを明らかにするツールとなるとともに、予防?治療法の開発に役立つことが期待されます。
用語解説
※1）2型糖尿病
最も多いタイプの糖尿病であり、一般的に“糖尿病” と表現した場合、2型糖尿病を示す事が多い。血糖値を下げるホルモンであるインスリンの作用の不足により引き起こされる。心筋梗塞や脳梗塞などの血管合併症を引き起こすだけでなく、最近では癌や認知症との関連も報告されている。
※2）インスリン抵抗性
血糖値を下げるホルモンであるインスリンの感受性が低下している状態。
※3）インスリン受容体
インスリンの作用を媒介する受容体であり、脳を含む全身に広く分布している。糖や脂質などのエネルギー代謝調節に加え、細胞増殖や個体発育など、多様な生理機能を有する。
※4）脳血流
脳内の神経細胞に酸素や栄養を供給している。刻々と変化する神経の活動性に応じて脳血流も絶えず変化している。アルツハイマー病の患者では、脳血流量が低下している。
※5）アセチルコリン神経系
アセチルコリンを情報伝達物質として放出する神経系であり、認知や記憶を司る。アルツハイマー病の患者の脳内ではアセチルコリン神経が脱落している。
研究内容の詳細
持続的な高血糖状態とは無関係に、インスリン抵抗性がアルツハイマー病における記憶障害を早期発症させることを動物実験にて実証[PDF, 327KB]
論文情報
論文名
Insulin resistance induces earlier initiation of cognitive dysfunction mediated by cholinergic deregulation in a mouse model of Alzheimer’s disease
著者
泉尾 直孝1,2*、渡辺 信博3、野田 義博4、齊藤 貴志5,6、西道 隆臣5、横手 幸太郎2、堀田 晴美3、清水 孝彦2,7*
（*：泉尾直孝と清水孝彦は共同責任著者）
1富山大学 学術研究部 薬学?和漢系 薬物治療学研究室
2千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝?血液?老年内科学分野
3東京都健康長寿医療センター研究所 老化脳神経科学研究チーム?自律神経機能研究
4東京都健康長寿医療センター研究所 実験動物施設
5理化学研究所 脳神経科学研究センター 神経老化制御研究チーム
6名古屋市立大学脳神経科学研究所 認知症科学分野
7国立長寿医療研究センター 老化ストレス応答研究プロジェクトチーム
掲載誌
Aging Cell （2023年 10月 12日（木）付け）
DOI
https://doi.org/10.1111/acel.13994
お問い合わせ
富山大学学術研究部薬学?和漢系
助教 泉尾 直孝
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